淺談GLP-1受體促效劑（瘦瘦針）：控糖界的減重明星
2021 Nov 03 肥胖醫學 糖尿病
原文收錄於《中華民國肥胖研究學會 - 會員通訊》2021年第72號
作者：蔡明劼醫師
前言
肥胖一直是糖尿病患最常見、也是最困擾的共病症之一。肥胖會惡化胰島素阻抗，造成血糖的控制更加困難，而特定的降血糖藥物如SU類（sulfonylureas）、Glinide類、TZD類（thiazolidinediones）、和胰島素，也有造成體重增加的副作用，於是肥胖與糖尿病之間彷彿陷入惡性循環。人們不禁想問：能不能找到一種藥物，同時解決肥胖以及糖尿病這兩個問題呢？這個難題在「GLP-1受體促效劑」問世之後得到解答。
什麼是「GLP-1受體促效劑」
人體進食後，食物會刺激腸道細胞分泌名為「腸泌素」（incretin）的腸道荷爾蒙，而腸泌素中最重要的就是「GLP-1」（Glucagon-like peptide-1，昇糖素類似胜肽-1）。當血糖上升時，GLP-1的主要作用包括：（１）促進胰臟β細胞分泌胰島素（２）抑制胰臟α細胞分泌昇糖素（３）延緩胃排空，並藉由以上機轉達到控制血糖的功能。此外GLP-1還會作用於下視丘，產生飽足感、抑制食慾，因此也有控制體重的效果。然而在糖尿病患以及非糖尿病的肥胖患者身上，都發現GLP-1分泌量減少以及GLP-1作用較差的現象。1
依此為理論基礎，便有了「GLP-1受體促效劑」這一類藥物的誕生。最早上市的GLP-1受體促效劑是exenatide，它的發明可以追溯到希拉毒蜥（Gila monster）身上，這種蜥蜴的唾液中含有exendin-4，跟人體的GLP-1結構有53%的相似度。Exenatide即為仿照exendin-4製成的藥品，採用皮下注射，由於在人體內的半衰期較短，一天必須注射兩次。稍晚上市的liraglutide則是經由重組DNA技術製成的藥品，不但結構跟人體的GLP-1結構相似度高達97%，還延長了在人體中的作用時間，每天只需注射一次。2
後續又有多種GLP-1受體促效劑上市，截至目前台灣已經有exenatide、lixisenatide、liraglutide、dulaglutide、semaglutide等產品。這幾種藥物的藥理機轉都相似，副作用也大同小異，包括噁心、嘔吐、腹瀉等等腸胃道副作用。換個角度想，噁心嘔吐如果可以讓人少吃一些東西而瘦下來，似乎也不是壞事情。
依此為理論基礎，便有了「GLP-1受體促效劑」這一類藥物的誕生。最早上市的GLP-1受體促效劑是exenatide，它的發明可以追溯到希拉毒蜥（Gila monster）身上，這種蜥蜴的唾液中含有exendin-4，跟人體的GLP-1結構有53%的相似度。Exenatide即為仿照exendin-4製成的藥品，採用皮下注射，由於在人體內的半衰期較短，一天必須注射兩次。稍晚上市的liraglutide則是經由重組DNA技術製成的藥品，不但結構跟人體的GLP-1結構相似度高達97%，還延長了在人體中的作用時間，每天只需注射一次。2
後續又有多種GLP-1受體促效劑上市，截至目前台灣已經有exenatide、lixisenatide、liraglutide、dulaglutide、semaglutide等產品。這幾種藥物的藥理機轉都相似，副作用也大同小異，包括噁心、嘔吐、腹瀉等等腸胃道副作用。換個角度想，噁心嘔吐如果可以讓人少吃一些東西而瘦下來，似乎也不是壞事情。
控糖還能順便減重的Liraglutide
自2009年起，一系列的LEAD（Liraglutide Effects and Action in Diabetes）臨床試驗結果陸續出爐並且發表在知名學術期刊上3-8，liraglutide順利通過美國FDA許可用於控制第二型糖尿病，商品名稱Victoza®。由於研究結果顯示liraglutide既能有效控制血糖，而且非但不會增加體重，還可以幫助體重下降，這麼棒的「副作用」當然要好好把握才對，於是在肥胖非糖尿病患者身上使用liraglutide的臨床試驗也隨即展開。
以2009年發表於Lancet的研究為例9，總計564位BMI介於30-40之間且無糖尿病的受試者被分為兩組，同樣接受飲食及運動指導。在20週後，每天一次皮下注射liraglutide 1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg、3.0 mg的受試者分別減重4·8公斤、5·5公斤、 6·3公斤、7·2公斤。而使用安慰劑或orlistat的組別各減重2.8 公斤以及4.1公斤。同一個研究將介入時間拉長到一年，則使用liraglutide 3.0 mg的組別比使用安慰劑的組別多減重5.8公斤，也比使用orlistat的組別多減重3.5公斤。
此時（52週）將本研究中使用任何劑量liraglutide的組別以及使用安慰劑的組別，全部改為使用liraglutide 2.4 mg，並且在70-96週期間提升至3.0 mg。兩年結束時，使用liraglutide 2.4/3.0 mg的組別比使用orlistat的組別多減重3.0公斤。完成liraglutide 2.4/3.0 mg試驗的受試者，平均比試驗開始前減少了7.8公斤的體重。如果是第一年就使用liraglutide 3.0 mg，且第二年亦完試驗的受試者，平均比試驗開始前減少了10.3公斤。10
Liraglutide正式跨足減重界
為了鞏固liraglutide 3.0 mg 在體重控制方面的實證效用，後續展開了一系列的SCALE（Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence in Non-diabetic and Diabetic people）研究計畫。以2015年發表於NEJM的研究為例11，此臨床試驗共收錄3731位肥胖非糖尿病患者（BMI≧30 或BMI≧27且合併高血脂或高血壓），隨機分配到兩個組別，同樣接受生活型態調整。研究進行至56週，每天一次皮下注射liraglutide 3.0 mg的受試者平均減重8.4公斤，而使用安慰劑的受試者平均減重2.8公斤，兩組達到顯著差異。Liraglutide組有63.2%減去至少5%體重、有33.1%減去至少10%體重；而安慰劑組分別只有27.1%及10.6%分別減去5%和10%的體重。
經過上述一系列的研究證實效果和安全性，liraglutide便於2014年底以3.0 mg的劑量自美國FDA獲得減重適應症，商品名稱Saxenda®。台灣的腳步比較慢，一直到2018年才取得食藥署許可證（衛部菌疫輸字第001140號），目前是台灣市場上唯二合法的減肥藥之一（另一個是早在1998年上市的老藥orlistat，商品名稱Xenical®）。Liraglutide用於減重的適應症如下：
※用於體重控制，做為低熱量飲食及增加體能活動外之輔助療法，適用對象為成人且初始身體質量指數（BMI）為 • ≥30 kg/m²，或 • ≥27 kg/m²至<30 kg/m²，且病人至少有一項體重相關共病，例如第二型糖尿病、高血壓或血脂異常。
※以每天3.0 mg治療12週後，若病人初始體重並未減輕至少5%，應停止治療。
經過上述一系列的研究證實效果和安全性，liraglutide便於2014年底以3.0 mg的劑量自美國FDA獲得減重適應症，商品名稱Saxenda®。台灣的腳步比較慢，一直到2018年才取得食藥署許可證（衛部菌疫輸字第001140號），目前是台灣市場上唯二合法的減肥藥之一（另一個是早在1998年上市的老藥orlistat，商品名稱Xenical®）。Liraglutide用於減重的適應症如下：
※用於體重控制，做為低熱量飲食及增加體能活動外之輔助療法，適用對象為成人且初始身體質量指數（BMI）為 • ≥30 kg/m²，或 • ≥27 kg/m²至<30 kg/m²，且病人至少有一項體重相關共病，例如第二型糖尿病、高血壓或血脂異常。
※以每天3.0 mg治療12週後，若病人初始體重並未減輕至少5%，應停止治療。
減重界的明日之星semaglutide
醫療科技必然是不斷求進步的，新一代GLP-1藥品semaglutide於2017年問世，商品名稱Ozempic®，而且已經進步到「一週只需注射一次」的劑型，對於糖尿病患者來說是莫大的福音。一系列的SUSTAIN臨床試驗結果（SUSTAIN-1 到 SUSTAIN-7）證實semaglutide有降低糖化血色素以及降低體重的效果，semaglutide也順理成章地獲得控制第二型糖尿病的適應症。
此外semaglutide也進行了針對肥胖非糖尿病患者的臨床試驗，以2021年發表的STEP 1（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity 1）研究為例12，共收錄了1961位受試者，一週皮下注射一次semaglutide 2.4mg的組別，經過68週後減重15.3公斤（14.9%），而使用安慰劑的組別只減重2.6公斤（2.4%）。如此的研究結果不但表示semaglutide的減重效果大勝安慰劑，甚至還有超越liraglutide的態勢。日前廠商以semaglutide 2.4 mg一週皮下注射一次的劑量向美國FDA申請減重適應症，就在2021年6月4日已經正式通過核可，成為最新的合法減重藥物（商品名稱Wegovy®）。
請注意semaglutide目前在台灣只有治療糖尿病的適應症，減重方面的適應症則尚未取得，而且減重臨床試驗使用的劑量（2.4 mg）也遠大於治療糖尿病的劑量（0.25 mg至1.0 mg），如果現階段非糖尿病患者想要用來減肥，則是屬於「適應症外使用」（off-lable use），醫師和病人兩方都必須考慮到治療的風險。
此外semaglutide也進行了針對肥胖非糖尿病患者的臨床試驗，以2021年發表的STEP 1（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity 1）研究為例12，共收錄了1961位受試者，一週皮下注射一次semaglutide 2.4mg的組別，經過68週後減重15.3公斤（14.9%），而使用安慰劑的組別只減重2.6公斤（2.4%）。如此的研究結果不但表示semaglutide的減重效果大勝安慰劑，甚至還有超越liraglutide的態勢。日前廠商以semaglutide 2.4 mg一週皮下注射一次的劑量向美國FDA申請減重適應症，就在2021年6月4日已經正式通過核可，成為最新的合法減重藥物（商品名稱Wegovy®）。
請注意semaglutide目前在台灣只有治療糖尿病的適應症，減重方面的適應症則尚未取得，而且減重臨床試驗使用的劑量（2.4 mg）也遠大於治療糖尿病的劑量（0.25 mg至1.0 mg），如果現階段非糖尿病患者想要用來減肥，則是屬於「適應症外使用」（off-lable use），醫師和病人兩方都必須考慮到治療的風險。
未來展望
目前semaglutide除了針劑之外，也有口服劑型的存在，但是只限用於第二型糖尿病的治療。口服semaglutide用在減重的臨床試驗預計將於2021下半年展開，如果能取得成功，對於不願意注射針劑的肥胖患者來說，又能多提供一個選項。
最後也要溫馨提醒，上述所有減重相關的臨床試驗，都是建立在病患接受飲食控制以及運動指導的前提之下進行的。千萬不要心存僥倖，以為只要吃藥打針就不必做任何生活型態的改變。畢竟藥物只是短期輔助，良好的生活型態才是長期維持健康體重的基礎。
References：
(1) Michael A Nauck Incretin hormones: Their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20 Suppl 1:5-21.
(2) Vanita R Aroda. A review of GLP-1 receptor agonists: Evolution and advancement, through the lens of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20 Suppl 1:22-33
(3) M Marre. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med. 2009 Mar;26(3):268-78.
(4) Michael Nauck. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD-2 study. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90.
(5) Alan Garber. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):473-81.
(6) Bernard Zinman. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009 Jul;32(7):1224-30.
(7) D Russell-Jones. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55.
(8) John B Buse. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents (LEAD-6). Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1300-3.
(9) Arne Astrup. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2009 Nov 7;374(9701):1606-16
(10) A Astrup. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes. 2012 Jun;36(6):843-54.
(11) Xavier Pi-Sunyer. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management (SCALE Obesity and Prediabetes). N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11-22.
(12) John P H Wilding. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989.
《後記：這篇回顧文章是受中華民國肥胖研究學會邀稿所寫的，因為篇幅有限而且主要目標是減重，所以文中省略了GLP-1受體促效劑對於心血管有保護作用的實證分析，此為遺珠之憾。希望不久的將來能有機會再整理GLP-1受體促效劑的最新進展。》
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